Spelet utspelar sig omkring tio år efter händelserna i originalet och ännu en gång ekar hallarna i Rapture av de förgångnas synder. Ett enormt monster har kidnappat flickor längs kusten och tagit dem med sig till undervattenstaden Rapture. Du spelar rollen som den allra första Big Daddy och på resan genom den vackra och fallna staden får du kämpa mot osynliga fiender medan du söker svaren på din egen överlevnad.

Flerspelarlägäet i BioShock 2 erbjuder en omfattande upplevelse som bortom till och med den kritikerrosade föregångaren. Spelet utspelar sig under Raptures sönderfall och spelaren axlar rollen som en Plasmid-testare i undervattenstaden som först utforskades i originalet BioShock. Spelaren kommer att behöva använda samtliga element tillgängliga i spelet för att överleva upplevelsen som är BioShock. Den här förfinade och unika flerspelarupplevelsen blir bara möjlig i djupet som är Rapture.